GMP引領我國制藥企業藥品生產的觀念更新
眾所周知，生產企業雖然已經獲得了GMP證書，但實際水平參差不齊卻是不爭的事實。執行標準不到位或牽強過關，甚至回潮的現象并不少見。除此之外，與發達國家以及當前國際GMP發展的差距，都決定了我們不能放松追趕的步伐。只有瞄準自己的不足之處，繼續加大GMP實施力度，向新的里程碑發起沖刺，才能與國際接軌。值得一提的是，雖然我國的制藥企業大多都經歷了GMP認證的磨煉，但要真正從思想上更新傳統管理的舊觀念，接受、領會并牢固樹立GMP的新理念，依然是今后長期而艱巨的任務。
GMP引領藥品生產的觀念更新，主要凸顯在以下幾個方面。
生產質量萬無一失藥品質量必須安全、有效，這一點是毋庸置疑的。然而，在認定藥品質量的保證單位上，GMP與傳統的生產觀念并不一致。GMP所追求的質量以每一支針、每一顆藥為保證單位，目的在于真正實現萬無一失，滿足使用者對藥品質量的企求；而我們企業當前奉行的質量承諾只是以批為單位——客觀上，藥品的抽樣檢驗存在著一定的概率性，個別藥品中存在的質量問題并不一定能抽檢到，這與藥品質量必須萬無一失的GMP目標相比，差距是顯而易見的。GMP理念體現了對用戶的最大責任，而傳統管理只能反映企業的自身水平。一家國外著名制藥企業在介紹他們實施GMP情況時曾理直氣壯地說，如今他們的產品可以不經過檢驗出廠，因為實施GMP后產品質量均一、有效，成品檢驗只是履行程序而已。一些發達國家對無菌藥品實施以“參數放行”取代傳統的產品最終檢驗放行的程序，并納入GMP管理。這是鑒于他們用經過驗證批準的滅菌程序，對無菌藥品生產進行有效質量控制、監測的結果。這些落在實處的GMP實施經驗是值得我們借鑒的。
GMP正是從確保藥品質量萬無一失的理念上，對影響藥品生產質量的各種因素提出了最基本的要求，從根本上把握住影響質量的各個環節，最終實現生產質量的萬無一失。因此，實施GMP是一項只有起點而無止境的工作。
實現GMP的標志，并不簡單地取決于證書，況且我國的GMP證書并未得到國際公認。在美國，FDA并不向企業頒發GMP證書，因為評價企業實現GMP的標準要看它的產品質量是否真正做到萬無一失。取得GMP證書只是實施GMP工作的初級階段，國內不少獲證企業與我國的GMP要求依然存在差距也是不爭的事實，我們距離最終目標還有許多工作要做。美國從上世紀60年代開始推行GMP，至今每年都有新要求，他們崇尚動態的“現行GMP（CGMP）”，不搞標新立異的花架子，強調持續推行。當然，如果把一項本應循序漸進的工作時髦地分隔成前后兩個“時代”，既不確切也不妥當。只有深刻領會GMP創導的理念，尋找差距和薄弱環節，持續不斷深化GMP的實施，才能真正詮釋GMP的真諦。
生產必須嚴格控制
在如何確保生產質量萬無一失的方法和手段上，由于GMP和傳統管理的思想觀念不同，反映在生產過程控制方面同樣存在著本質上的區別。傳統管理的思維方式是“不讓不合格品出廠”，因此生產管理的重點是把好最后一道關；而GMP理念則是“不生產不合格品”，其強調對藥品生產從原輔物料入庫，到成品銷售的全過程的控制。前者是守，后者是防，兩者的控制觀念及其方式截然不同。
GMP的控制概念不只限于生產操作，它涵蓋了參與及服務于生產，并影響成品質量的各種因素，如廠房、設備、設施、物料、人員、檢驗、監督、管理等全部硬件和軟件。
在藥品生產全過程中，影響藥品質量的事件隨時隨處都可能發生。其中，人為差錯以及藥品的污染和交叉污染是主要原因。因此，最大限度地克服人為差錯，降低對藥品的污染和交叉污染是GMP的基本要素，也是全程控制的重點。生產實踐告誡我們，差錯和污染不僅高發于制造過程，更常見于制造前和制造后的所有過程，有的還潛在于原輔物料、生產裝備本身。GMP要求對供應商進行質量保證體系的考察、進廠原輔物料的檢驗、生產裝備的驗證等，正是全程控制概念的體現。
GMP要求生產過程的全程控制，可以從以下幾方面實現：一是起點控制，對原輔物料、裝備設施、生產文件、生產人員等，在進入生產現場前按GMP的相關要求進行控制，對不符合的應及時糾正或不允許進入；二是過程控制，嚴格控制藥品制造過程中差錯和污染的發生和傳播，按生產文件規定生產、清場、清洗、消毒、滅菌；三是標準控制，對各控制對象需要控制的內容、方法、指標，應有書面標準并嚴格按標準執行，不可隨心所欲；四是系統控制，對提供原輔物料、裝備設施、工程建設、咨詢服務等供應商及其他們的產品和服務，按GMP要求進行控制，形成GMP實施大環境的系統控制。
生產環境全面凈化
為確保藥品生產過程不受污染，必須對生產環境進行全面凈化。GMP關于生產環境的概念是廣義的，既包括廠區周圍環境、廠內總體環境、潔凈室（區）空間，也涵蓋與藥品直接或間接接觸的所有場合和微環境。對環境的要求是GMP又一新的理念，也是大多數企業實施GMP的切入點。
然而，由于不少企業對全面凈化生產環境的內容和深度缺乏理解，實施中不知不覺步入“重外表輕內在，重形式輕效果”的誤區。有的只注重工廠外表建設，把豪華門樓、廠前區作為實施GMP的首選；有的只關心空氣凈化，以為滿足凈化級別就是GMP；有的添置新設備，卻不在乎驗證，也不考慮能否在位清洗、滅菌；有的崇尚繁瑣的人員更衣程序，卻忽視人員凈化的實際效果……
生產環境的全面凈化，目的在于阻止環境對藥品生產的不良影響。而造成藥品生產污染和交叉污染的主要原因來自生產環境中的微粒（灰塵、藥塵等）和微生物。它們寄跡于空氣、工藝用水、原輔物料、設備設施、生產人員等各種載體，并直接或間接地污染藥品。因此，微粒和微生物是藥品生產環境控制的主要對象。其中，微生物具有存在范圍廣、生長速度快、生存能力強等特點。即使在已經凈化的環境中，引發微生物大量繁殖的因素依然隨處可見，它所產生的二次污染（細菌代謝物等）和交叉污染，對藥品質量造成嚴重影響。因此說，控制微生物是凈化生產環境的重中之重。
應當引起我們重視的是，藥品生產過程本身會產生大量的污染物質，并給微生物的孳生創造了“有利條件”。生產前如果沒有按規定清場、清洗、處理、消毒、滅菌，上一批的殘留物就會積聚在設備、管道、容器的縫隙、死角中，致使微生物大量繁殖，成為新的污染物質，并與下一批物料產生交叉污染。此外，對生產過程中的設備機械磨損、潤滑油滲漏、原輔物料流轉、生產物料和傳熱介質的跑冒滴漏等，不及時清理，也是造成藥品污染的重要原因。要自始至終保證藥品生產的潔凈環境，就必須對污染物質實施全方位動態控制，抑制污染物質的生長，這是醫藥潔凈廠房的重要特征。因此，不能把醫藥潔凈廠房的環境凈化狹義地理解為空氣凈化和滿足空氣潔凈度等級，其生產環境控制的范圍更不能只限于潔凈室（區）空間，室內的設備、設施、工（器）具、管道、藥用包裝材料等一切容易產生和積聚污染物質的地方，都應處于受控狀態，使藥品生產自始至終處于良好的環境中。
由此可以看出，全面凈化的范圍應包括生產場所、生產物料、生產設施、生產人員等諸多方面。具體地說，生產場所凈化是指潔凈室（區）建筑物內表面和空間，即地面、墻面、天棚和室內空氣的凈化；生產物料凈化是指生產所用原輔物料、中間體、半成品、包裝材料等的凈化；生產設施凈化是指生產設備、設施、管路及配件、工（器）具等的凈化；生產人員凈化是指參與生產的操作、輔助、管理、檢驗、監督、維修等人員的凈化。至于各凈化對象的凈化內容和深度，應根據生產操作和GMP要求確定。比如，為確保純化水、注射用水的質量，必須對制備、貯存、分配、輸送純化水和注射用水的設備、管路、閥門、配件等進行凈化，并應從設計、制造（材質、結構、加工）、安裝、使用等環節充分考慮凈化要求，不使其存在或產生不利于清潔、消毒、滅菌的因素。
凈化工作不全面、不徹底是企業實施GMP過程中的通病。比如，有的物料輸送管路材質低劣，內壁粗糙或焊接不規范、安裝隨意，會為微生物和污染物的滯留、繁殖提供條件，也給管路凈化帶來隱患；有的為凍干機清洗、滅菌，卻疏忽了對與之相連的冷凝器的清洗和細菌；有的設備使用純蒸汽滅菌，卻忘了對壓縮空氣的凈化；有的對洗衣房的設置條件倍加關心，卻從未想到為洗衣機清洗、消毒。凡此種種，不一而足。這一切只能說明GMP實施工作亟待深化。
生產設施強調實效
對參與藥品生產的設施，包括設備、公用工程系統、工（器）具等，GMP只強調它的設計、選用，以滿足生產需要和符合相應規定，并沒有對設施的先進性、時尚性提出任何要求。實施GMP時大可不必把他人通過認證的方法、措施視為模式，或者一味追求所謂的一步到位。且不說GMP的實施是動態的，不存在一步到位的說法，更何況隨著技術進步，任何生產設施都不可能一成不變。一步到位的想法和做法是對GMP的誤解，也是不了解GMP內涵的一種表現。
符合GMP要求的生產設施必須具備以下基本條件：一是滿足生產工藝和質量控制要求；二是不應污染藥品和生產環境；三是有利于清洗、消毒和滅菌；四是能適應驗證需要。根據不同藥物品種、劑型和生產工藝要求，上述基本條件都有它的具體內容，只要符合基本要求，其技術性能允許在GMP深化實施過程中不斷完善。
因地制宜選用生產設施，除了要結合各類藥品生產的不同需求外，還要考慮生產企業自身的因素。國外某大廠接到出廠產品有空瓶的投訴后，專門設計了高分辨率X線監視器，以杜絕此類事故并獲得了成功；同樣的問題在一家小廠出現后，他們在包裝生產線上增設了一臺風扇以吹倒空瓶，也收到了不錯的效果。因此說，最佳方案應是最適合自己的方案。
生產管理有序有效
GMP的管理核心是制度化、流程化、規范化，特別注重建立書面規程，如規章制度、標準操作程序（SOP）等，一旦發布必須嚴格執行，如有異議且需要修正時也必須履行規定程序。總之，GMP強調有序化和有效化的管理。
相比之下，傳統管理側重人治，特別是等級制度下的長官意志，導致規章制度往往束之高閣，形同虛設；執行觀念淡薄，時緊時松；遇到問題習慣于請示匯報，接受口頭指令，不善于按文件處理；有的為了應付認證，一味追求SOP數量，甚至把別的企業的規章制度買來充數，檢查過后依然我行我素。傳統管理的思維方式同樣發生在檢查、監管工作上：有的以個人主觀意見代替GMP要求而產生誤導。這些現象都與GMP要求格格不入。
實施GMP的過程就是克服傳統觀念的過程。如果管理上只是熱衷于把質量檢驗部門改組成QC、QA，把操作規程改寫成SOP，把生產記錄改編成生產批報，以為這就是GMP的話，這樣的實施依然沒有步出“重外表輕內在，重形式輕效果”的實施誤區。不要把企業的GMP改造輕易理解成廠房、設備的改造，而疏忽了對長期使我們止步不前的傳統觀念的改造。
GMP是管理規范，而不是具體的技術規范和措施——即使條款中對于廠房設施、生產操作、產品檢驗等方面的諸多要求，也是從管理方位提出的。
對于生產管理，首先要轉變觀念。在管理思想、管理體制、管理制度、管理方法、管理手段等方面接受GMP理念，全面提高企業科學管理水平。在建立健全各項制度、規定、辦法、標準、程序的基礎上，保證企業生產經營活動的全過程規范化運作，使企業一切活動有章可循、責任明確、照章辦事、有案可查，以達到有序、有效管理的終極目標。美國FDA檢查企業GMP的重點就在于查制度、查執行、查效果。以無菌凍干制品為例，因為藥瓶在蓋緊瓶塞前有可能受污染，因此FDA檢查人員要查灌裝、加塞等操作時的空氣動態含菌情況，而不是單看是否有空氣單向流裝置；還要檢查無菌操作人員帶菌情況（手套、外衣要求每日檢測），也不是看人員更衣次數；如發現企業無上述書面規定、無監控記錄，以及記錄數據不符合規定要求時，將勒令其停產整頓。
(責任編輯：蘇州諾達凈化科技有限公司)
